五氟磺草胺是一種高活性、低毒性、長持效期、選擇性好、對作物安全、環境友好的新型除草劑,其優異的性能使五氟磺草胺原藥及其中間體的合成一直備受研究人員關注。針對早期合成五氟磺草胺的專利技術存在原料成本居高不下、合成工藝條件苛刻等問題,多年來國內外研發機構不斷推出新的合成路線和工藝技術。

綜述了國內外五氟磺草胺及其關鍵中間體2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成工藝,以期為實現技術更加合理、環境友好、工藝操作安全、成本相對低廉、易于規?；�生產的五氟磺草胺合成工藝的進一步完善提供技術支持。

五氟磺草胺(penoxsulam)是由美國陶氏益農公司(DowAgroSciences,現科迪華)研制開發的一種三唑并嘧啶磺酰胺類苗后除草劑(見圖1),主要用于水稻田。作為一乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制劑,其具有低毒、高效、安全等優點。2004年9月24日,五氟磺草胺在美國EPA正式注冊登記,2008年在中國登記,在我國登記了98%的原藥和2.5%的油懸浮劑(商品名為稻杰®)。

目前為止,五氟磺草胺應用范圍已經覆蓋了全球主要的水稻種植國家或地區,具有很好的應用開發前景。但是,美國陶氏益農公司的五氟磺草胺合成路線中使用到部分價格昂貴的原料,造成了五氟磺草胺價格始終居高不下。另外,其合成路線也存在著反應條件苛刻、難度較大、危險性高的問題,阻礙了其大規模產業化的步伐。

本文旨在總結國內外有關五氟磺草胺及其關鍵中間體2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成研究進展,為尋求技術先進、環境友好、工藝條件溫和、生產成本低廉,易于工業化生產的合成工藝提供建議,為五氟磺草胺的規?；�生產提供借鑒。

一、五氟磺草胺的合成工藝

總結文獻報道,從起始原料來分,目標物五氟磺草胺主要有5條合成路線,涉及到的關鍵中間體主要有2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯(1)、2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(2)和2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯(3)。

1. 以間氟三氟甲苯為原料經中間體(1)合成五氟磺草胺的路線及其優化

1992-2004年美國陶氏益農公司以間氟三氟甲苯為起始原料,在正丁基鋰(n-BuLi)和超低溫(-78℃)條件下,和二氧化碳發生C-H羧基化反應生成2-氟-6-三氟甲基苯甲酸(4),中間體(4)與氯化亞砜、氨水反應生成相應的苯甲酰胺(5),中間體(5)與NaOH、Cl2發生霍夫曼重排反應生成2-氟-6-三氟甲基苯胺(6),收率為45%。

中間體(6)與亞硝酸鈉、SO2和CuCl發生重氮化、磺?；�反應得到中間體2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯(1),收率為58%。中間體(1)在乙腈、吡啶和二甲亞砜中與中間體2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(2)縮合,得到中間體2-氟-6-三氟甲基-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2基)苯磺酰胺(7),收率為46%,縮合產物(7)與2,2-二氟乙醇發生醚化反應制備目標物五氟磺草胺,收率為83%(見圖2)。

圖1  五氟磺草胺的化學結構式

圖2  以間氟三氟甲苯為原料經中間體(1)合成五氟磺草胺的路線

該工藝路線是經典的五氟磺草胺合成工藝,但是該工藝中制備中間體(4)時,需使用昂貴且易爆的n-BuLi,存在易燃易爆安全隱患,需要-78℃超低溫和無水無氧條件,否則會產成大量異構體,降低反應選擇性,生產成本高,工業化生產難度大。同時該工藝路線還存在磺?；?、縮合反應收率低和縮合反應時間長等問題。為了規避以上路線存在的問題,許多研發機構投入大量精力,致力于工藝優化改進。

2016年劉鵬著重對中間體(1)和中間體(2)縮合生成中間體(7)的反應條件、中間體(7)與2,2-二氟乙醇的醚化反應條件進行了優化改進：縮合反應在乙腈、吡啶和二甲亞砜基礎上增加TBAI,反應溫度由室溫升高到回流,反應時間由9d縮短為11h,收率由46%提高到91.6%。醚化反應用無水碳酸鉀和DMF替代了NaH和DMET,反應溫度從28℃升高到100℃,反應時間由21h縮短為6h,收率提高到84.3%。

2017年王文等針對縮合產物(7)和2,2-二氟乙醇反應生成目標物五氟磺草胺的醚化反應條件進行了優化改進：先將強堿性物質(如金屬鈉)和2,2-二氟乙醇反應生成堿性較弱的2,2-二氟乙醇鈉,2,2-二氟乙醇鈉再與中間體(7)反應生成五氟磺草胺。

當強堿性物質分別為鈉、叔丁醇鉀和氫氧化鉀時,收率分別為95%、93.5%和85%。這種工藝改進可以有效地減少在強堿性溶液中直接添加中間體(7)引起的副反應,進而降低雜質含量,提高產品純度或者減少純化步驟(無需乙腈重結晶純化處理,即可得到純度>98%的五氟磺草胺)。

2013年李映等對上述中間體(1)合成工藝進行了改進,2-氟-6-三氟甲基苯胺(6)的磺?；�反應用氯化亞砜替代二氧化�?收率由58%提高到了80%。此工藝避免使用二氧化硫,減少了資源浪費和環境污染,反應條件溫和可控,操作更安全,對設備要求低,溶劑可回收。

2020年杜友興等開發了以間氟三氟甲苯為原料、經鄰位鋰化和磺?；?步反應″一鍋法″合成中間體(1)的工藝(見圖3)。該路線原料簡單易得,單元反應少,產生″三廢″較少,反應總收率為86.8%,但是在鋰化反應中依然使用了n-BuLi。

為了避免使用n-BuLi合成中間體(1),研究人員分別開發了以2,3-二氯三氟甲苯、鄰三氟甲基苯胺和2-氯-6-三氟甲基苯胺為原料合成(1)的新工藝路線。2013年陳正偉等以2,3-二氯三氟甲苯為原料經氟化鉀的氟置換、乙硫醇的烴硫基取代,再經氯氣氧化氯代制得中間體(1)(見圖4)。

該工藝路線原料易得,避免使用n-BuLi,安全性好,工藝簡單,總收率為54%。熊莉莉等在36%濃鹽酸和65%濃硝酸介質中經氯氣氧化氯代反應制得中間體(1),收率達到90%,但裝置腐蝕性較大,酸性廢水較多。

圖3  以以間氟三氟甲苯為原料″一鍋法″合成中間體

圖4  以間氟三氟甲苯為原料合成中間體(1)

2015年苗雨等發明了以鄰三氟甲基苯胺為原料經過?；?、烷基化、硝化、脫烷基、還原、重氮化氟化、水解、磺?；�反應合成中間體(1)的新路線(見圖5)。此工藝路線起始原料成本低廉易得,而且避免了使用n-BuLi的苛刻條件,單元反應簡單、容易操作,各步工藝條件都比較溫和,三廢少,這種合成中間體(1)的方法具有一定的工業化價值。

圖5  以鄰三氟甲基苯胺為原料合成中間體(1)

2016年于龍等以2-氯-6-三氟甲基苯胺為起始原料,經重氮化、磺?；�和氟取代反應制得中間體(1)(見圖6)。該工藝路線新穎,氟代收率高。

圖6  以2-氯-6-三氟甲基苯胺為原料合成中間體(1)

2. 以間烷氧基(羥基)三氟甲苯為原料經中間體(3)合成五氟磺草胺的路線及其優化

2005-2009年美國陶氏益農公司開發的路線以間烷氧基(羥基)三氟甲苯為起始原料,在超低溫(-70℃),在n-BuLi、四甲基乙二胺(TMEDA)、二異丙基胺[(i-Pr)2NH]條件下和二丙基二硫反應得到中間體(16),收率為97%,中間體(16)在鹽酸中醚鍵斷裂轉化為酚(17),收率為84%,中間體(17)在NaH作用下與2,2-二氟碘乙烷發生醚化反應得到中間體(18),收率為78%,中間體(18)經氯氣氧化氯代反應生成中間體2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯(3),收率為100%,中間體(3)與中間體(2)直接縮合得到目標物五氟磺草胺,收率為24%(見圖7)。

圖7  以間烷氧基(羥基)三氟甲苯為原料經中間體(3)合成五氟磺草胺的路線

該工藝路線的特點主要在于先在苯環上引入二氟乙氧基,再與中間體(2)縮合得到目標物五氟磺草胺。該反應路線相對較短,且生成中間體(3)的反應收率較高。由于仍用到了活性高、易起火爆炸的n-BuLi,反應仍需在超低溫下進行,工藝條件依然苛刻。2010年孫智華等采用與上述相似的路線合成五氟磺草胺,僅在縮合反應中使用了催化量的相轉移催化劑18-冠-6,使收率提高到90%。

2014年張躍等在五氟磺草胺縮合反應中使用了非親核性堿或弱親核性堿,如以二異丙基氨基鋰[(i-Pr)2NLi]和THF反應體系替代了吡啶、乙腈和DMSO反應體系,收率提高到91%。此工藝是一種操作簡便、反應速率快、生產效率和產物收率均有所提高的新工藝。

2016年袁文蛟等研發了由烷基磺酰氯或苯磺酰氯和2,2-二氟乙醇發生酯化反應生成磺酸酯(19),磺酸酯(19)和間三氟甲基苯酚反應生成中間體(20),在n-BuLi和反應促進劑(六甲基磷酰三胺、五甲基二乙烯三胺、四甲基乙二胺或鷹爪豆堿中的1種或2種以上)作用下,在超低溫(-78°C)條件下,中間體(20)和磺酰氯發生磺?；�反應得到中間體(3)(見圖8)。

圖8  以間三氟甲基苯酚和磺酰氯為原料合成中間體(3)

2010-2018年孫智華、王寶軍、張躍、陳明珠和徐德鋒等分別使用了對甲苯磺酰氯、氯甲酸烯丙酯和二氫呋(吡)喃作為酚羥基保護劑。其中,孫智華等合成中間體(3)的技術優勢為對甲苯磺?；�既可作為酚羥基的保護基,生成的磺酸酯基又可作為離去基團,不需要額外脫除該保護基的步驟(見圖9)。

圖9  以間三氟甲基苯酚為原料對甲苯磺酰氯保護合成中間體(3)

陳明珠等以間三氟甲基苯酚為原料,用3,4-二氫吡喃作為酚羥基保護劑,通過醚化、取代、水解″一鍋法″得到2-丙硫基-3-三氟甲基苯酚,總產率達74.6%。徐德鋒等研發出通過3,4-二氫吡喃保護酚羥基,酚保護物在n-BuLi和-65°C條件下,與硫磺反應,然后依次與濃鹽酸、碘/醇、對甲苯磺酸二氟乙醇磺酸酯、氯化試劑反應制得中間體(3)的路線。該工藝路線使用了硫磺,避免了二丙基二硫和危險性高的氯化試劑氯氣,但還是使用了n-BuLi。

為了避免使用n-BuLi的超低溫條件,曹巍、姜友法等開發了中間體2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯(3)的新合成路線。

2014年曹巍等以2-氯-1-硝基-3-三氟甲基苯為原料,經硫醚化、氟代、醚化和氯氣氧化氯代反應制得中間體(3)(見圖10)。該工藝避免使用易燃易爆的n-BuLi,工藝過程簡單,反應條件溫和,總收率67%,但是初始原料需要定制。

圖10  以2-氯-1-硝基-3-三氟甲基苯為原料合成中間體(3)

2019年姜友法等以2-三氟甲基-4-硝基溴苯為原料,經溴代、還原、重氮化分解、硫醚化、醚化和氯氣氧化氯代反應制得中間體(3)(見圖11)。該工藝路線反應條件相對溫和,總收率65%,但工藝步驟長,其中2個溴代產物需要置換,成本比較高。

圖11  以2-三氟甲基-4-硝基溴苯為原料合成中間體(3)

3. 以2-三氟甲基-4-硝基苯胺為原料經2-溴-6-三氟甲基苯磺酰氯合成五氟磺草胺的反應路線

2013年張大永等以價格相對低廉、易得的2-三氟甲基-4-硝基苯胺為起始原料,通過溴代、還原、氨基保護、重氮磺?；?、氨基脫保護、脫氨基、氯化得到2-溴-6-三氟甲基苯磺酰氯(35),再與中間體(2)發生縮合反應得到縮合產物(36),中間體(36)在碘化亞銅、8-羥基喹啉和磷酸鉀的催化作用下,與2,2-二氟乙醇發生醚化反應生成目標物五氟磺草胺(見圖12)。

圖12  以2-三氟甲基-4-硝基苯胺為原料合成五氟磺草胺的路線

該工藝路線各步反應轉化率高,避免使用n-BuLi,工藝安全,反應條件溫和,后處理簡便易行,成本有所降低。但是,工藝涉及反應和分離步驟多,操作繁瑣,且包括2次廢水量較大的重氮化反應。

4. 以2-氟-6-三氟甲基苯胺為原料經中間體(3)合成五氟磺草胺的反應路線

2013年周金枝和劉東衛開發了通過2-氟-6-三氟甲基苯胺經醚化、磺?；�得中間體(3),再與中間體(2)發生縮合反應得到目標物五氟磺草胺的路線(見圖13)。

這種先醚化工藝操作簡單,安全性高,生產效率和產率有所提高,但是初始原料2-氟-6-三氟甲基苯胺市場化程度不高,自行制備難度大。

5. 以間溴三氟甲苯為原料經中間體(3)合成五氟磺草胺的反應路線

2019-2020年鄭戰江等和黃帥帥研發出以價格低廉的間溴三氟甲苯為起始原料,通過硫醚化反應、醚化、磺?；�反應制備中間體(3),再與中間體(2)縮合得到目標物五氟磺草胺的新路線,但反應依然需要超低溫(見圖14)。

圖13  以2-氟-6-三氟甲基苯胺為原料合成中間體(3)合成五氟磺草胺的路線

2013年周金枝對上述硫脲路線進行了優化改進,在甲氧基乙酸甲酯、甲酸甲酯和硫脲環合后,先將巰基烷基化生成中間體(44),再常法閉環,最后異構化成中間體(2)(見圖16)。此工藝改進的特點是采用硫脲合成嘧啶環時,引入氨基鈉/THF反應體系,收率明顯提高；用氯甲烷使巰基甲基化,多步反應收率都在80%以上,反應操作簡單,中間體(2)總收率顯著提高,此路線依然使用毒性較大的溴氰。

圖14  以間溴三氟甲苯為原料經中間體(3)合成五氟磺草胺的路線

圖15  中間體(2)的合成路線1

圖16  中間體(2)的合成路線2

圖17  中間體(2)的合成路線3

圖18  中間體(2)的合成路線4

2015-2019年何鳳元、牛巍等在環合成嘧啶的過程中用價廉易得尿素代替硫脲合成中間體(2),但仍使用毒性較大的溴氰。

2013年博特(美國陶氏益農公司)用尿素代替硫脲閉環合成了2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(41),2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(41)與氨發生氨基取代反應得到中間體(48),中間體(48)經與異硫氰基碳酸乙基酯、鹽酸羥胺和甲醇鈉反應得到中間體(2)(見圖17)。此工藝路線使用價廉易得尿素,規避了毒性較大的溴氰,但中間體(2)總收率有待提高。

二、結論

以間氟三氟甲苯為原料經中間體(1)、以間烷氧基(羥基)三氟甲苯為原料經中間體(3)和以間溴三氟甲苯為原料經中間體(3)合成五氟磺草胺的3條路線均需超低溫條件,工業化難度較大。

以2-三氟甲基-4-硝基苯胺為原料經2-溴-6-三氟甲基苯磺酰氯合成五氟磺草胺的路線涉及反應和分離步驟多。以2-氟-6-三氟甲基苯胺為原料經中間體(3)合成五氟磺草胺的路線初始原料市場化程度不高,自行制備難度大。

從原材料成本、單元操作難易程度、生產過程安全性、三廢處理等方面綜合分析,關于五氟磺草胺的合成路線筆者提出如下建議：

1. 以2,3-二氯三氟甲苯為原料經氟置換、烴硫基取代,再經氯氣氧化氯代制得中間體2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯(1)；

2. 以鄰三氟甲基苯胺為原料經過?；?、烷基化、硝化、脫烷基、還原、重氮化氟化、水解、磺?；�反應合成中間體(1)的路線,若找到合適的優化方法,減少步驟、提高產率,也不失為一個較好的選擇；

3. 以甲氧基乙酸甲酯、甲酸甲酯和硫脲為起始原料,經縮合、環合、羥基化及氯化反應制備出2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,再與氨水、異硫氰基碳酸乙基酯、羥胺(或者肼)等反應制得中間體2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(2)的路線(見圖18)較為理想；4)中間體(1)和中間體(2)在乙腈、吡啶、二甲亞砜和TBAI體系中縮合,最后與2,2-二氟乙醇鈉醚化得到五氟磺草胺。